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       最近，美国连续报道4例将猪器官移植给人的异种器官移植。这些临床级别的最新进展，彻底打破了该领域持续30年的沉静。其中，2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心外科医生巴特利·格里菲斯等，将一颗猪心脏成功移植给一位患者。截至目前，患者心脏功能良好。这引发了全世界的轰动和关注。

华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所陈忠华

       近30年来，异种器官移植实验研究进展较快，但临床研究一直处于停滞状态。基因工程动物器官已经能在非人类灵长类动物模型中长时间存活。在这些实验中，预存抗体、补体激活、凝血状态等机制参与的超急性排异反应基本上被有效控制。很多专家认为，异种器官移植离临床应用就差“临门—脚”。

        而关键的问题是:何时、何地、以何种方式逐步过渡到标准的“一期临床研究”?因为存在“跨物种传染病”的风险，异种器官移植直接在自愿者身上进行一期临床研究，在很多国家都属于伦理或法规的禁区。但如果缺少这一步，任何新的治疗手段都无法证实其安全性和有效性，临床应用也就无从谈起。

四次破冰之旅

       异种器官移植其实是医生前辈们最先想到的器官移植的办法。17世纪，西欧就有人尝试用羊的肾脏来挽救尿毒症患者。1920年，以俄国甫洛诺夫为代表的一些医生为了给患者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片植入老龄受试者的阴囊。此后10年，据不完全统计，有11000多名医生参与了类似植入手术。其中，美国堪萨斯州一位名叫克林科里的推崇者，利用自己家的私人电台招募到16000多名受试者，最终因为疗效不确切而被叫停和制裁。

       下面简要梳理一下异种器官移植史上四次破冰之旅。

       1923-1960年，异种器官移植经历了长达37年的“第一次冰河时期”。在此期间，人类开始探索同种器官移植的可能性。

       1960-1970年，在美国，有人用猪或狒狒的肝脏，离体或在体灌流，治疗急性肝功能衰竭。

      1963年，大约有7名患者接受了狒狒的肾脏移植。

      1969-1973年，在美国，有人实施了3例将黑猩猩肝脏移植给人的肝移植手术。

      同期，在南非，有人实施了2例将灵长类动物心脏供给人的心脏移植手术。

      以上案例均以失败告终，并直接导致临床研究退潮。

      1973-1984年，异种器官移植又经历了长达11年的“第二次冰河时期”。在此期间，同种器官移植技术及器官捐献都得以快速发展，但供需缺口仍然很大。异种器官移植研究再次回潮，但由于技术条件有限，屡屡失败。

      1984年，在美国洛杉矶，有医生给一个早产女婴做了狒狒心脏移植，女婴存活1周后死亡。

      1992年6月28日，在美国匹斯堡，有医生再次尝试把狒狒肝脏移植给人。第1个人于术后70天死于复合性感染，第2个人于术后26天死于胆道并发症腹膜炎。

      1992年10月11日，在美国，因等不到同种肝，一家医院尝试将猪肝脏临时移植给一位爆发性肝昏迷患者，患者完成移植24小时后死亡。

       以上4个失败案例，引发了不少争议，最终直接导致异种器官移植临床应用被禁。这—停就是30年。

       1992-2021年，异种器官移植进入长达近30年的“第三次冰河时期”。在此期间，虽然同种器官捐献和移植得到充分发展，但器官仍然供不应求;基因工程技术全面突破并得到广泛应用;大量非人类灵长类动物实验基本上回答了人们最为关心的两大问题:如何克服超急排斥反应和跨物种感染。这些成就催生了一系列“异种移植亚临床研究模型”问世。

       2021年年底，美国有两组医生先后完成3例把经基因编写的猪肾脏移植到脑死亡遗体上。

       临床前研究、亚临床研究、0-期临床研究，这三个名词基本上是一个含义。脑死亡猪肾移植模型并非真正意义上的临床研究，而是一种建立在“脑死亡=死亡”前提下的“临床前研究”。脑死亡状态下的人体遗体，既类似于临床，又不完全等同于临床。

       这些异种器官移植亚临床实验，为推进异种移植进入真正的人体临床观察提供了科学基础依据。

       2021年9月25日-2022年1月7日，异种器官移植进入“快速冰河消融期”。2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心的巴特利·格里菲斯团队将一颗经基因编写的猪心脏移植给一位患者。截至目前（术后1月），患.者心脏功能良好。

取得哪些重大突破

       目前，美国马里兰大学医学中心的猪心脏异种移植已经取得3个方面的初步成功:成功完成猪心脏移植到人体的手术，完全克服了超急性排斥反应，猪心脏的血流量、流速、压力符合人体血液循环动力学要求。

       为什么选择猪?第一，因为猪不是保护级动物，涉及伦理学的障碍相对较少。第二，猪主要脏器的大小和人类基本接近。第三，猪的繁殖能力强，生长周期短，适合大规模培育。第四，基因工程猪的制备相对成熟。

       为什么首选心脏移植?相对而言，心脏承担的功能比较单一，没有太大的生物适配性问题，只是一个尺寸大小和泵血力度的问题。心脏基本上不承担人体内分泌和新陈代谢功能，相对容易成功。而肾脏既有排泄功能，又有分泌促红细胞生成素的功能;肝脏更为复杂，参与人体各种新陈代谢，以及各种蛋白质和酶的合成。

       如何避免跨物种传染病风险?针对猪可能传播疾病的潜在风险，美国这4次移植的器官均来自特殊环境下培育的医用无菌猪（无指定病原体的医用供体猪）。作为一个潜在的临床医疗资源，医用无菌猪(GalSafe）在2020年底获得美国食品药品监督管理局的使用批准。这也说明了无菌猪在生物危险性方面，已经达到了高级别的管控标准（包括内源逆转录病毒)。

       异种器官移植优势显著。因为这样的器官可以批量生产，供给不受时间的限制。人捐献的器官肯定是最理想的，但是数量有限，而且什么时间、什么地点有适合的器官无法确定。尽管人工机械心脏也有这些优势，但是它却需要电池和充电。

仍有四大间题待解

       异种器官移植刚刚达到临床试用的第一站，未来仍然有四大问题需要解决:免疫排斥、生物安全、跨种适配和伦理心理。

       现在还不清楚，移植手术后的急性排斥反应和慢性排斥反应是否能得到很好的解决。这需要长期的观察。一般急性排斥反应的高发期是接受手术后的3个月内。即使3个月过后，如果没有控制好，急性排斥反应也随时有发生的可能。

       所谓生物安全问题，就是医用猪心脏会不会给人类带来猪的病毒和细菌造成的危害。
所谓跨种适配问题，就是医用猪心脏是否能够与人的机体一直保持尺寸合适的问题。它是会停止生长，还是会继续生长?如果继续生长，会不会挤压胸腔，导致血压过高或过低、血液输出量过大或过小?这些都还不清楚，有待观察。

       美国的这几场手术给伦理学提出了新的课题。在安全、有效、科学、理性、可控五大前提下，将医用无菌猪器官用于人体，基本上不会有特别大的伦理学障碍。但是从心理学上来说，总会有人不愿意接受动物器官。尽管如此，总有一天，“量产的医用无菌器官”会成为现有资源体系的一种补充性、替代性资源。

技术准备和伦理须跟上

      1998年2月8日，美国以费茨·巴赫为代表的保守派提出:成立新的异种器官移植立法委员会，以立法的形式暂停和延迟异种移植临床应用。此提案遭到以大卫·萨克斯为代表的推进派的反对。推进派提出:应当小心从事，而不是停止或延迟，因为已有很多患者在等待中去世。

      因为有生物安全性问题，异种器官移植不能直接应用到临床;非人类灵长类动物如猴、狒狒、猩猩等的实验结果再多、再好，也不能完全等同于人类的结果，哪怕只有1%的基因差异也不能直接应用到临床。但如果没有直接在人类中进行的“安全性＋有效性”研究，如何证明安全有效?这就是异种器官移植的临床悖论。

       历经百年、四个阶段的破冰之旅，异种器官移植终于安全抵达临床应用的第一站。尽管异种器官移植仍将面临免疫排斥、生物安全、跨种适配、伦理心理四大挑战，但猪作为医用型动物的时代已经来临。

      我国器官移植临床应用技术已经达到国际先进水平，基因工程猪的研发和生产能力也接近国际先进水平，但基础研究和成果转化没有得到足够重视，目前仍停滞在非人类灵长类实验阶段，技术准备和伦理听证也必须跟上。同时，相关行政管理部门应尽快出台相应政策法规的指导意见，严格审查与异种器官移植临床相关的科研计划，防止一哄而上，盲目跟风。