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▲ 基因编辑猪皮有望成为首个大规模应用的异种移植产品。（视觉中国 / 图）

转载文章-南方周末

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空军军医大学西京医院在近期成功实施了我国首例多基因编辑猪皮救治特重度烧伤患者的临床试验，标志着我国异种移植研究和应用取得重大进展

文｜南方周末特约撰稿 汤波责任编辑｜朱力远

国内首例

据西京医院2023年10月19日对外发布的消息显示，在中国科学院院士窦科峰指导下，该院异种移植临床研究取得重大突破，成功将多基因编辑猪皮移植给一例特重度烧伤患者，并取得良好效果。经文献检索，未见同类报道，是“国内首例”。此次手术基因编辑猪来自成都中科奥格生物科技有限公司。西京医院公众号披露了该患者的详细治疗过程。该特重度烧伤患者是2023年6月被送至西京医院烧伤与皮肤外科，全身火焰烧伤面积90%，Ⅲ度烧伤面积50%，经过该院医生的前期对症治疗后，患者生命指标趋于平稳。随后，救治团队经过多学科研判、患者及家属同意、医院伦理委员会审核、7次全院大会诊，最终制定了“多基因编辑猪皮联合自体皮片移植”等系列救治方案。在烧伤与皮肤外科主任韩军涛的指导下，副主任杨薛康等主刀医生对患者进行双上肢切痂、多基因编辑猪皮联合自体皮片移植手术，将自体皮片制成点状，散在移植到上肢烧伤创面，随后覆盖约6%体表面积的基因编辑猪皮。术后移植的基因编辑猪皮存活良好，无明显排斥反应。50天后，患者自体皮片扩展成片，覆盖的猪皮脱落，创面全部愈合。之后，患者血液及局部皮肤标本，同时送两家第三方机构进行基因组测序、PCR 等检测，检测结果均提示，患者血液及皮肤中未发现猪内源性逆转录病毒等病原微生物。据空军军医大学西京医院窦科峰院士表示，“此次治疗，为重度烧伤患者临床救治提供了新思路，进一步拓展证实异种移植应用于医学救治的可行性和有效性，是异种移植研究领域的又一重要突破。作为解决同种组织器官短缺难题的潜在方案之一，异种移植未来具有广阔的临床应用前景。”此次手术所用的猪皮来自成都中科奥格生物科技有限公司研究培育的六基因编辑猪，该基因编辑猪敲除了3个主要异种抗原、同时转入3个人源免疫调节基因，可有效降低人体免疫系统对猪皮的排斥反应，这也是猪皮异种移植面临的难点。据中科奥格负责人潘登科博士介绍，多基因编辑猪皮移植相比于传统的同种异体皮肤或人工皮肤等方法，具有成本低、资源丰富、安全有效、操作简便的优势，有望成为特重度烧伤患者临床救治的新选择。早在2022年10月，利用中科奥格提供的多基因编辑供体猪，由窦科峰院士领衔，西京医院的肝胆外科、泌尿外科、心血管外科、麻醉与围术期医学科、骨科、烧伤与皮肤外科、眼科、实验外科等20个学科共同开展了国际首例六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植手术获得成功，实现了异种器官移植领域多器官多组织移植零的突破。其间同步实施猪猴皮肤移植术，证实了多基因编辑猪皮具有良好的安全性和有效性，此次皮肤移植临床研究获得成功，无疑又向异种移植研究临床应用迈进了重要一步。

美国的同类产品

据上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构发表在英国《BMC公共卫生》杂志上的研究显示，2019年全球烧伤人数超过800万人，烧伤死亡人数超过10万人，而中国大陆烧伤病例最多，占全球12%。皮肤烧伤治疗的金标准是用自体或异体皮肤作为覆盖物，以减少感染风险，让患者自体皮肤的生长愈合。由于同种皮肤供体主要来自人类的尸体，来源受限且价格昂贵，因此有探索精神的欧洲医生早在19世纪就开始尝试皮肤异种移植，当时和之后的医生尝试用鸡、老鼠、鸽子、猫、狗、青蛙、牛、猪等不同动物的皮肤来治疗人类的皮肤损伤，猪最终被认为是最理想的人类皮肤替代品。不过，由于免疫排斥反应，前期的异种皮肤移植均不太成功。直到2002年，美国科学家通过基因修饰技术培育出基因敲除猪，将猪α-1、3-半乳糖苷酶基因敲除，使猪细胞表面不再合成其特殊抗原——α-1、3-半乳糖，从而显著降低异种移植所面临的免疫排斥反应，异种皮肤移植的应用前景重现曙光。近年来，美国、德国、日本和中国等国家的科学家不断培育出各种多基因编辑猪，并尝试利用基因编辑猪的细胞、组织和器官进行异种移植研究，其中异种皮肤移植是其中最热门，也是最具应用前景的领域之一。除了中国在基因编辑猪皮异种移植领域取得重大突破之外，美国、巴西、阿根廷和瑞典等国家也一直在加速该技术的临床应用，其中美国有望成为全球第一个批准治疗烧伤的基因编辑猪皮产品上市的国家。2018年12月，美国XenoTherapeutics公司对外宣布，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准该公司的研究性新药申请，以启动基因编辑猪皮（商品名：Xeno-Skin）的异种移植临床研究，该临床研究将在有“美国最佳医院”之称的马萨诸塞州总医院开展。这是美国FDA首次批准异种器官移植的人体临床研究，以验证基因编辑猪皮作为严重烧伤创面患者的临时覆盖物的安全性、耐受性和有效性。Xeno-Skin猪皮来自于一种无α-1、3-半乳糖的基因修饰猪，由马萨诸塞州总医院医学博士大卫·萨克斯（David Sachs）等在20世纪90年代培育。2020年12月14日，美国基因修饰猪产品临床应用迎来重大突破，美国FDA正式批准无α-1、3-半乳糖的基因修饰猪可用于生产食品和医药产品等潜在用途，这是全球首个获得批准的基因修饰猪产品，也是首次批准基因修饰动物的食用和医用双用途，具有里程碑意义。美国FDA的这一决定为基因修饰猪产品上市铺平了道路，不过Xeno-Skin猪皮等每个具体的基因修饰猪产品还需要单独遵循FDA新药审批程序开展临床试验和审批。目前，马萨诸塞州总医院、XenoTherapeutics公司及其所属的Alexis Bio公司正在全力开展Xeno-Skin猪皮移植治疗烧伤患者的Ⅲ期临床试验，以评估该产品对重度烧伤患者皮肤修复的安全性、耐受性和有效性。据2019年10月马萨诸塞州总医院发布消息显示，Xeno-Skin猪皮的Ⅰ/Ⅱ期临床研究已顺利开展，大约25平方厘米的基因修饰猪皮与来源于人类尸体的皮肤一起覆盖在患者的烧伤伤口上，5天后，外科医生将这些临时覆盖物切除，这两种皮肤都具有较好的保护效果，没有观察到不良反应。2022年12月，Xeno-Skin猪皮再次迎来好消息，美国FDA认定Xeno-Skin猪皮为再生医学高级疗法(RMAT)的活细胞异种移植产品。获得再生医学高级疗法认定的产品有望通过早期频繁地与FDA互动，获得优先审查和加速批准的机会，因此Xeno-Skin猪皮有望在Ⅲ期临床试验结果符合要求的情况下提前获得上市许可。

更多的基因编辑产品

由于基因修饰猪皮具有较好的应用前景，为了进一步减少异种移植的免疫排斥反应，国际上多个团队正在研发新的多基因修饰猪皮产品，有望开发出更有疗效、安全的异种皮肤移植产品。据英国《每日邮报》和美国《新科学家》等媒体2020年1月下旬报道，深圳市臻质医疗科技有限公司、中国科学院深圳先进技术研究院和南昌大学第一附属医院等多家机构的研究人员培育出一种基因编辑猪，先利用基因编辑工具CRISPR-Cas9敲除了3个容易引发人体免疫排斥反应的猪细胞表面抗原基因，并利用转座子技术转入6个可增加人-猪相容性的人体基因。同时，研究人员将基因编辑猪的皮肤移植到实验用的食蟹猴身上，在没有注射任何抗免疫排斥反应药物的情况下，这些猪皮肤移植物可在猴子身上存活25天以上，超过大多数国际异种皮肤移植物的存活时间。该研究成果最初发表在生物预印本网站BioRxiv上，但是目前检索不到正式发表的论文，也未见深圳市臻质医疗科技有限公司等单位关于异种皮肤移植的后续进展报告。美国也在进行基因编辑猪产品的持续升级。据2023年10月发表在《异种移植》杂志上一项研究显示，阿拉巴马大学伯明翰分校的大卫·库珀（David K. C. Cooper）领导的科研团队对9基因编辑猪皮对食蟹猴异种移植的体内外免疫评估，结果显示9基因编辑猪皮的中位生存期达21天，而同种异体移植物（猴皮肤）只有14天，而且在试验期内没有观察到免疫排斥反应存在差异，移植的猪皮也不会对后续的同种异体移植造成不利影响，这表明9基因编辑猪皮可用于烧伤治疗的临时覆盖物。最近，国际基因编辑猪异种器官移植临床研究进入加速期，美国已相继开展了两例猪心脏异种移植临床试验，虽然患者接受异种移植后存活期只有不到两个月，但是随着临床试验的持续开展，异种器官移植离临床应用又近了一步。从目前的临床前和临床试验研究结果来看，用于烧伤治疗的基因编辑猪皮表现出更好的安全性和有效性，有望成为首个大规模应用的活细胞异种移植产品。